Ein übersehenes Risiko bei Herzoperationen: Die perioperative Frage, die viel zu lange nicht ausreichend behandelt wurde

Für die meisten Patienten, die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass (CPB) unterziehen, ist das Blutverdünnungsmittel Heparin eine routinemäßige Sicherheitsmaßnahme, um gefährliche Blutgerinnsel während der extrakorporalen Zirkulation zu verhindern. Bei einer bedeutenden Minderheit ist Heparin jedoch unwirksam – was zu einer kritischen Situation führt, in der die behandelnden Ärzte im Operationssaal schnell handeln müssen, oft mit begrenzten Mitteln.

Schätzungsweise jeder zehnte Herzchirurgiepatient entwickelt eine Heparinresistenz, die häufig durch einen niedrigen Antithrombinspiegel verursacht wird, einem Protein, das für die Wirksamkeit von Heparin unerlässlich ist. Wenn eine Heparinresistenz auftritt, bedeutet dies eine zusätzliche Belastung für die Ressourcen des Krankenhauses.

Trotz der Schwere des Problems hat diese Erkrankung relativ wenig klinische Aufmerksamkeit erhalten. Eine große internationale Studie soll nun diese Lücke schließen.

Gesponsert von Octapharma wird in der laufenden Phase-3-Studie ATN-108 untersucht, ob ein intravenöses Antithrombin-Konzentrat (Atenativ) die Heparin-Reaktionsfähigkeit bei Patienten mit erworbenem Antithrombinmangel wiederherstellen kann, die sich einer komplexen Herzoperation unterziehen, bei der ein kardiopulmonaler Bypass erforderlich ist.

Auf Geschwindigkeit, Klarheit und Praxisnähe ausgelegt

Die ATN-108-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3- Studie, an der etwa 120 Heparin-resistente Patienten an 37 Standorten in 11 Ländern in Europa und Nordamerika teilnehmen werden.

Die Patienten werden randomisiert und erhalten kurz vor dem Einsatz des CPB eine von zwei Dosen Antithrombin-Konzentrat oder ein Placebo. Das primäre Ziel besteht darin, zu beurteilen, ob die Behandlung die Heparin-Reaktionsfähigkeit wiederherstellen und aufrechterhalten kann, ohne dass während des kardiopulmonalen Bypasses zusätzliche antithrombinhaltige Rettungstherapien, wie z. B. frisch gefrorenes Plasma, erforderlich sind.

Die Phase-3-Studie wurde 2024 gestartet und machte 2025 erhebliche Fortschritte, wobei die ersten Einschreibungen darauf hindeuteten, dass die Dosierung auf der Grundlage neuer Daten angepasst werden muss.

„Diese Indikation erfordert ein rasches Eingreifen“, erklärt Cristina Solomon, Global Vice President, Head of CRD Lachen. „Die Studie ist darauf ausgelegt, klare und klinisch relevante Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für die Indikation eines erworbenen Antithrombinmangels zu generieren.“

Die Studie hat die Zusammenarbeit von Octapharma mit Anästhesie- und Herzchirurgieteams weltweit erweitert, sowohl in Ländern, in denen die perioperative Verwendung von Gerinnungsfaktorkonzentraten bereits etabliert ist, als auch in Ländern, in denen sich deren Verwendung noch in der Entwicklung befindet.

Ein Entwurf für zukünftige globale Studien

Für Sylvia Werner, Senior Director, Clinical R&D, die das Programm leitet, spiegelt ATN-108 wider, wie Octapharma andere komplexe globale Studien durchführen will. „Für Studien wie diese ist eine breite internationale Präsenz unerlässlich“, sagt sie. „Sie erhöht die Vielfalt der Patienten, unterstützt die Zeitpläne für die Rekrutierung und ermöglicht es uns, über mehrere Regulierungssysteme hinweg zu arbeiten.“

Sylvia fügt hinzu, dass eine enge Zusammenarbeit mit einzelnen Zentren bei selteneren Indikationen wie Heparinresistenz von entscheidender Bedeutung ist.

Aus frühen Signalen lernen

Die Studie legte von Anfang an den Schwerpunkt auf die Echtzeit-Datenüberwachung, um eine frühzeitige Überprüfung der Patientenergebnisse zu ermöglichen. Diese enge Überwachung erwies sich als entscheidend, als erste Daten darauf hindeuteten, dass die anfängliche Dosierung für einige Patienten mit schwerer Antithrombinmangelheit möglicherweise nicht ausreichend war. Die Rekrutierung wurde unterbrochen, die Dosierungsstrategie überarbeitet und das aktualisierte Protokoll zur behördlichen Genehmigung eingereicht.

Das überarbeitete Design bewertet nun zwei höhere Wirkstoffdosen im Vergleich zu Placebo, wobei die Dosierung direkt an die aktivierte Gerinnungszeit gekoppelt ist, die routinemäßig während einer Herzoperation gemessen wird.

„Dieser Ansatz ermöglicht es uns, die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu verstehen und gleichzeitig Wirksamkeit und Sicherheit in Einklang zu bringen“, erklärt Sylvia. Die Rekrutierung für die Studie wird voraussichtlich bis Anfang 2028 fortgesetzt.

Erreichen mehrerer Indikationen

Während Antithrombin-Konzentrate für den angeborenen Antithrombinmangel weit verbreitet zugelassen sind, konzentriert sich ATN-108 auf den erworbenen Mangel – eine weitaus größere und heterogenere Patientengruppe.

Strategisch betrachtet sieht Cristina die Studie als Grundlage für die weitere Entwicklung im Bereich des chirurgischen Blutungsmanagements und der Intensivmedizin. Zukünftige Anwendungen könnten über die Herzchirurgie hinaus auf andere Hochrisikosituationen ausgedehnt werden, in denen Heparinresistenz ein Problem darstellt, darunter die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), größere Gefäßoperationen und möglicherweise auch Intensivstationen.

Veränderte Standards und Zugang

Über die Endpunkte der Studie hinaus zielt die Studie darauf ab, die weltweite Behandlung des erworbenen Antithrombinmangels zu verändern. „Ein dauerhafter Erfolg würde bedeuten, dass in Ländern und Krankenhäusern, in denen gefrorenes Plasma noch immer der Standard ist, die klinische Benchmark von gefrorenem Plasma weg verlagert wird“, sagt Sylvia. „Dies könnte auch den Dialog mit den Aufsichtsbehörden in Märkten wie den Vereinigten Staaten unterstützen.“

Cristina glaubt, dass das fokussierte Design der Studie eine schnelle Umsetzung in regulatorische und klinische Entscheidungen ermöglichen könnte. Für Patienten, die sich einer risikoreichen Herzoperation unterziehen müssen – und für Ärzte, die eine der risikoreichen Komplikationen behandeln –, könnte ATN-108 dazu beitragen, die Behandlungsstandards und den Zugang zur Versorgung anzugleichen.

Für Octapharma gehen die Auswirkungen von ATN-108 über klinische Daten hinaus und stehen im Einklang mit einer umfassenderen Strategie zur weltweiten Ausweitung des Zugangs zu Therapien. „Durch die Generierung solider Evidenz in Bereichen mit ungedecktem medizinischem Bedarf schaffen wir die Grundlage für einen breiteren Zugang für Patienten“, sagt Oliver Hegener, Senior Vice President, IBU Critical Care.

Bei Erfolg könnte ATN-108 einen deutlich breiteren und konsistenteren Zugang zur Antithrombintherapie in perioperativen und intensivmedizinischen Einrichtungen weltweit ermöglichen.